Natsume Sōseki sinh tại Edo Nhật Bản năm 1867, chỉ một năm trước khi sự kiện Minh Trị Duy tân được khởi xướng (1868). Sự ra đời của ông không được bố mẹ hoan nghênh vì hoàn cảnh gia đình bắt đầu sa sút và nỗi lo lắng trước sự biến đổi không lường trước của thời đại mới với những đổi thay đến chóng mặt của Nhật Bản theo mô hình phương Tây. Năm lên 2 tuổi, Sōseki đã phải rời gia đình đi làm con nuôi cho một gia đình ở Shinjuku, Tokyo. Tuy được cha mẹ nuôi yêu mến, cậu bé vẫn không thôi cảm thấy mình cô độc và mặc cảm. Khi lớn lên, Natsume Sōseki theo học chữ Hán và tiếng Anh để dự thi vào trung học, sớm say mê văn học và đọc nhiều tác phẩm văn chương cổ điển Nhật Bản cũng như những tác phẩm văn học Anh đương thời.

Năm 1888, Natsume Sōseki vào học Khoa tiếng Anh của Trường số 1 của Đại học Đế quốc Tōkyo. Tại đây Sōseki chịu ảnh hưởng lớn từ Thất thảo tập của thi sĩ Masaoka Shiki (1867-1902), một người bạn thân thiết học Khoa tiếng Nhật cùng trường, người sau này được đánh giá là một trong tứ trụ haiku Nhật Bản vì đã có công hoàn thiện thể thơ từ thiền sư thi sĩ Matsuo Bashō và lần đầu tiên đặt tên haiku cho thể loại. Chịu ảnh hưởng ít nhiều từ bạn tâm giao, Natsume Sōseki bắt đầu sáng tác những bài thơ bằng chữ Hán (kanshi, Hán thi) theo thể haiku và lần đầu tiên dùng biệt hiệu Sōseki, một biệt hiệu thể hiện tâm nguyện thay đổi mạnh mẽ thực tại.

Những năm đầu tiên của thế kỷ 20, trong khoảng thời gian từ 1900 đến 1903, Natsume Sōseki du học ở London. Năm 1904 Sōseki trở về nước và được nhận vào làm Giáo sư Khoa văn Trường Đại học Đế quốc Tōkyo. Theo lời khuyên của Takahama Kyoshi, Sōseki bắt đầu tham gia viết bài cho tạp chí Sankai. Tác phẩm Tôi là con mèo (Wagahai wa neko de aru, 1905-1906) của Natsume Sōseki đăng dài kỳ trên tạp chí này đã tạo dựng tên tuổi cho ông. Cũng trong những năm này, Sōseki lần lượt cho ra mắt các truyện ngắn và truyện vừa như Tháp London (Rondonto, 1905), Ký sự Cairo, Bảo tàng Carain (Karain Hakubutsukan, 1905), Chiếc mộc hư ảnh, rồi Gối cỏ (Kusamakura, 1906). Đặc biệt tác phẩm Cậu ấm (Botchan, 1908) đã mang đến cho Sōseki danh tiếng rực rỡ. Thành công trên văn đàn giúp Sōseki quy tụ xung quanh mình được nhiều đệ tử và tạo dựng Trường phái Sōseki.

Năm 1907, Sōseki vào làm việc cho nhật báo Asahi Simbun, một trong những báo quan trọng nhất của Tokyo. Sau truyện Hoa mào gà, hầu hết các tác phẩm sau đó của Sōseki đều in trên tờ Asahi Simbun.

Từ năm 1908, Natsume Sōseki bị tái phát bệnh thần kinh ông mắc phải từ thời kỳ còn du học ở London, thêm vào đó ông còn bị những cơn đau dạ dày triền miên hành hạ. Tuy vậy Sōseki vẫn tiếp tục viết không ngừng nghỉ trong nỗ lực chạy đua với tử thần và lần lượt những tác phẩm xuất sắc nảy sinh từ mỹ cảm truyền thống yojo (dư tình) và mono no aware (bi cảm, cảm xúc xao xuyến trước những bi ai não lòng của sự vật) ra đời như Cánh cửa (Mon, 1910), Người đi đường (Kōjin, 1913), Trái tim (Kokoro, 1914), Cỏ ven đường (Michikusha, 1915).

Ngày 9 tháng 12 năm 1916, Natsume Sōseki qua đời vì bị thủng dạ dày trong khi vẫn đang viết dở dang một trong những tác phẩm lớn nhất đời ông, cuốn Sáng tối (Meian).